HASTANIN DEGERLENDIRILMESI INSANLARDA BENZERLIK VE FARKLILIK SORUNLARI
Genetik kokenli hastalk olaslg bulunan kisilerin degerlendirilmesi onemli bir sorundur. Pediatristin asagdaki gibi bir takm sorulan dusunmesi gerekir: Bu bilinen kaltsal bir hastalk mdr? Bilinen bir sendrom mudur (hasta kisilerle iliskili gozuken rastgele olmayan bulgular kombinasyonu)? Hastalk normal gelisimin bozulmasna bagl mdr?
Cevresel bir ajanla (viral, bakteriyel, kimyasal, fiziksel) karslasma nedeniyle ortaya ckabilen br hastalk mdr? Son olarak, kaltsal olabilen ve tekrarlama riski yuksek olan bir hastalk m veya yuksek tekrarlama riski olmadan rastgele olustugu bilinen bir durum mudur?
Hastalk yonunden aile oykusu pozitif ise, degerlendirme hic oyku olmamasna oranla daha kolay olur; ancak bircok genetik hastalk daha once bir aile oykusu olmakszn ortaya ckar. Resesif hastalklar tipik olarak ailede daha once oyku olmadan olusur, cunku tasyclarn, cogu durumlarndan habersizdir. Yeni mutasyoruu dominant hastalklar da yeni olarak ortaya ciar; cinse bagl hastalklar bile yeni muasyonlar seklinde meydana gelebuir. Aynca, diger aile uyelerinin etkilenmemesi ya da minimal eksptesyon belirgin eski bir oyku olmakszn genetik bir hastalga neden olabilir. Anne ya da babann genel saglg ue ilgili olmadan genetik hastalklar ve kromozom bozukluklan meydana gelir.
Bir cocugun degerlendirilmesinde, kaltm konusunda baz genel noktalar aklda tutulmaldr.
Cocuklar ebeveynlerine ve diger aue uyelerine benzer, ancak her bireyin ayn bir kisisel gorunumu vardr. Bu nedenle ebeveynlerin ve kardeslerin gorunumune baklmas iyi bir fikirdir.
Aynca grup ya da bireylerin arasndaki rksal benzerliklerin de hesaba katlmas gerekebilir. Populasyon gruplarnda gorunus benzedigi en azndan aile bireyleri ve atalarn rksal ve cografik kumelenmeleri ile acklanabilir. Kaynagm snru cografik bolgelerden alan gruplarn bircok atalar ortaktr. Bu nedenle fiziksel, sosyal ya da dini yonden izole toplumlar (or., Amish, Ashkenazi Yahudileri ve digerleri) arasnda andol ve snrl gen karsmlarnn sk gorulmesi sasrtc degildir.
Ayn genetik hastalklan olan aileler arasmda sklkla onemli degisiklikler vadr. Orak hucre hastalg olan her olguda, hemoglobinin beta zincirinde tek amino asit yapsnda degisiklige yd acan nokta mutasyonu nedeniyle olusan orak huaefi hemoglobinin erken kesfedilmesi, genetikcileri, tek gende benzer degisiklikler olan spesifik gen bozukluklarna katkda bulunmak konusunda cesaretlendirmistir. Amk insan genlerinin oldukca karmask oldugunu ve ayn gerrin farkl parcalanndaki degisikliklerin hastalgn ekspresyonunda onemli degisikliklere yol acabildigini bilmekteyiz. Homozigot resesif bir gen hastalg olan kisilerin spesifik alleller acsndan heterozigot olma olaslg vardr, ancak her iki allel anormaldir. Hemofili Al (Faktor vm eksikligi) ailelerde yaplan calsmalardan ckarlan veriler ailelerin cogunda yalnz o aileye ozel gen degisiklikleri oldugunu gostermektedir. Muhtemelen kaltsal hastalklarda gen degisikliklerinin bircok turu rol oynamaktadr. Baz degisiklikler oldukca spesifiktir ve bircok ailelerde ortaktr (Orak hucre nokta mutasyonunda oldugu gibi), ancak hastalgn ekspresyonunda farkllklar genomun diger komponentlerden dolay hafifleyici etkilere bagldr. Gen mutasyon mekanizmalarnn fazlalg, duplikasyonlar, delesyonlar ve cat kaymalan degisiklik yollarla etkilendiginden diger gen degisiklikleri degisken olabilir. Ekspresyon ue ilgili mekanianalann klinik durumun degismesine etki etmesi her zaman beklenir.
Heterogenite nedenleri ayr olabilen bir hastalk durumunu tanmlar. Durum, hastalk ya da fenotip anormal bir olaydaki son ortak noktay gosterebilir. Ornegin, bir hastada hemolitik anemi bulunursa, bazs edinsel, bazs kaltsal cesitli nedenleri vardr. Hemolitik aneminin kaltsal bir hemoglobinopati ile snriasak bile, hemoglobin sentezinde dusunulecek cesitli anormallikler vardr. Bunlar talassemi, hemoglobin SS, hemoglobin SC ve digerlerini icerir, Heterojenite kavram genetik uygulamada oldugu kadar tbbi uygulamada da aklda tutulmaldr. Genetik heterojenitede, ayn genetik mekanizmalar ayn fenotipi olusturabilir.
Bir baska onemli kavram kisinin bir gen veya genlerle fenotipik olarak etMenme kapsamn ifade eden ekspressivite kendini belli edisidir. Ornegin, orak hucre anemiii baz hastalarda fetal hemoglobinin ksmen surekli yapmna bagl hafif bir klinik seyir gorulur.- Penetrans (etkenlik) ayn gen bilesimine sahip olup genin etkilerini gosteren farkllg belirtir. Bir genin penettans %80 ise, bu gene sahip kisilerin 8:10unda genin baz etkilerinin gorulmesi begenebilir. Bu bir kisinin genle %80 etkilenecegi anlamn tasmaz; gen bir Idside ya penetran olur ya olmaz. Pleiotropizm bir gen ya da gen ciftinin kisi uzerinde bircok etkisinin olabilmesi demektir; Gen veya genlerin etki mekanizmas bilinmedigi zaman, bir tek gen ciftinin kisi uzerinde nicin bu kadar farkl etkilere sahip olabildigini acklamak zordur. Ornegin, orak hucre hastalgnn molekuller ve hucresel patolojisini bilmeksizin, hastalgn farkl klinik ozelliklerini bir homozigot gen ciftine gore acklamak zor olacaktr, cunku etkiler cok farkldr. Orak hucre hastalg olan kisiler anemi, bakteriyel infeksiyonlara duyarllk, bobrek hastalg, kas iskelet agns, el ve ayak sisligi ve serebrovaskiiler olaylara yatknlg olanlar seklinde tanmlanr. Hastalgn molekuler temeli anlasldgnda, genin bircok etkisi daha anlaml bir hal alr.
Genetik kokenli hastalk olaslg bulunan kisilerin degerlendirilmesi onemli bir sorundur. Pediatristin asagdaki gibi bir takm sorulan dusunmesi gerekir: Bu bilinen kaltsal bir hastalk mdr? Bilinen bir sendrom mudur (hasta kisilerle iliskili gozuken rastgele olmayan bulgular kombinasyonu)? Hastalk normal gelisimin bozulmasna bagl mdr?
Cevresel bir ajanla (viral, bakteriyel, kimyasal, fiziksel) karslasma nedeniyle ortaya ckabilen br hastalk mdr? Son olarak, kaltsal olabilen ve tekrarlama riski yuksek olan bir hastalk m veya yuksek tekrarlama riski olmadan rastgele olustugu bilinen bir durum mudur?
Hastalk yonunden aile oykusu pozitif ise, degerlendirme hic oyku olmamasna oranla daha kolay olur; ancak bircok genetik hastalk daha once bir aile oykusu olmakszn ortaya ckar. Resesif hastalklar tipik olarak ailede daha once oyku olmadan olusur, cunku tasyclarn, cogu durumlarndan habersizdir. Yeni mutasyoruu dominant hastalklar da yeni olarak ortaya ciar; cinse bagl hastalklar bile yeni muasyonlar seklinde meydana gelebuir. Aynca, diger aile uyelerinin etkilenmemesi ya da minimal eksptesyon belirgin eski bir oyku olmakszn genetik bir hastalga neden olabilir. Anne ya da babann genel saglg ue ilgili olmadan genetik hastalklar ve kromozom bozukluklan meydana gelir.
Bir cocugun degerlendirilmesinde, kaltm konusunda baz genel noktalar aklda tutulmaldr.
Cocuklar ebeveynlerine ve diger aue uyelerine benzer, ancak her bireyin ayn bir kisisel gorunumu vardr. Bu nedenle ebeveynlerin ve kardeslerin gorunumune baklmas iyi bir fikirdir.
Aynca grup ya da bireylerin arasndaki rksal benzerliklerin de hesaba katlmas gerekebilir. Populasyon gruplarnda gorunus benzedigi en azndan aile bireyleri ve atalarn rksal ve cografik kumelenmeleri ile acklanabilir. Kaynagm snru cografik bolgelerden alan gruplarn bircok atalar ortaktr. Bu nedenle fiziksel, sosyal ya da dini yonden izole toplumlar (or., Amish, Ashkenazi Yahudileri ve digerleri) arasnda andol ve snrl gen karsmlarnn sk gorulmesi sasrtc degildir.
Ayn genetik hastalklan olan aileler arasmda sklkla onemli degisiklikler vadr. Orak hucre hastalg olan her olguda, hemoglobinin beta zincirinde tek amino asit yapsnda degisiklige yd acan nokta mutasyonu nedeniyle olusan orak huaefi hemoglobinin erken kesfedilmesi, genetikcileri, tek gende benzer degisiklikler olan spesifik gen bozukluklarna katkda bulunmak konusunda cesaretlendirmistir. Amk insan genlerinin oldukca karmask oldugunu ve ayn gerrin farkl parcalanndaki degisikliklerin hastalgn ekspresyonunda onemli degisikliklere yol acabildigini bilmekteyiz. Homozigot resesif bir gen hastalg olan kisilerin spesifik alleller acsndan heterozigot olma olaslg vardr, ancak her iki allel anormaldir. Hemofili Al (Faktor vm eksikligi) ailelerde yaplan calsmalardan ckarlan veriler ailelerin cogunda yalnz o aileye ozel gen degisiklikleri oldugunu gostermektedir. Muhtemelen kaltsal hastalklarda gen degisikliklerinin bircok turu rol oynamaktadr. Baz degisiklikler oldukca spesifiktir ve bircok ailelerde ortaktr (Orak hucre nokta mutasyonunda oldugu gibi), ancak hastalgn ekspresyonunda farkllklar genomun diger komponentlerden dolay hafifleyici etkilere bagldr. Gen mutasyon mekanizmalarnn fazlalg, duplikasyonlar, delesyonlar ve cat kaymalan degisiklik yollarla etkilendiginden diger gen degisiklikleri degisken olabilir. Ekspresyon ue ilgili mekanianalann klinik durumun degismesine etki etmesi her zaman beklenir.
Heterogenite nedenleri ayr olabilen bir hastalk durumunu tanmlar. Durum, hastalk ya da fenotip anormal bir olaydaki son ortak noktay gosterebilir. Ornegin, bir hastada hemolitik anemi bulunursa, bazs edinsel, bazs kaltsal cesitli nedenleri vardr. Hemolitik aneminin kaltsal bir hemoglobinopati ile snriasak bile, hemoglobin sentezinde dusunulecek cesitli anormallikler vardr. Bunlar talassemi, hemoglobin SS, hemoglobin SC ve digerlerini icerir, Heterojenite kavram genetik uygulamada oldugu kadar tbbi uygulamada da aklda tutulmaldr. Genetik heterojenitede, ayn genetik mekanizmalar ayn fenotipi olusturabilir.
Bir baska onemli kavram kisinin bir gen veya genlerle fenotipik olarak etMenme kapsamn ifade eden ekspressivite kendini belli edisidir. Ornegin, orak hucre anemiii baz hastalarda fetal hemoglobinin ksmen surekli yapmna bagl hafif bir klinik seyir gorulur.- Penetrans (etkenlik) ayn gen bilesimine sahip olup genin etkilerini gosteren farkllg belirtir. Bir genin penettans %80 ise, bu gene sahip kisilerin 8:10unda genin baz etkilerinin gorulmesi begenebilir. Bu bir kisinin genle %80 etkilenecegi anlamn tasmaz; gen bir Idside ya penetran olur ya olmaz. Pleiotropizm bir gen ya da gen ciftinin kisi uzerinde bircok etkisinin olabilmesi demektir; Gen veya genlerin etki mekanizmas bilinmedigi zaman, bir tek gen ciftinin kisi uzerinde nicin bu kadar farkl etkilere sahip olabildigini acklamak zordur. Ornegin, orak hucre hastalgnn molekuller ve hucresel patolojisini bilmeksizin, hastalgn farkl klinik ozelliklerini bir homozigot gen ciftine gore acklamak zor olacaktr, cunku etkiler cok farkldr. Orak hucre hastalg olan kisiler anemi, bakteriyel infeksiyonlara duyarllk, bobrek hastalg, kas iskelet agns, el ve ayak sisligi ve serebrovaskiiler olaylara yatknlg olanlar seklinde tanmlanr. Hastalgn molekuler temeli anlasldgnda, genin bircok etkisi daha anlaml bir hal alr.